Publikation AG Kaschina - Der AT2R (Angiotensin II Typ 2 Rezeptor) Agonist, Compound 21, verhindert die Entwicklung...

des abdominellen Aortenaneurysmas im Rattenmodell.

Kurzzusammenfassung

Wir untersuchten die Auswirkungen des selektiven non-peptid Angiotensin II Typ 2 Rezeptor Agonisten, Compound 21 (C21), auf die Entstehung von abdominalen Aortenaneurysmata (AAA) an männlichen, normotensiven Wistar – Ratten.

Die AAA wurden durch intraaortale Installation von Elastase in ein isoliertes infrarenales Segment über einen festen Zeitraum etabliert (Anidjar/Dobrin - Modell). Direkt postoperativ wurde die Behandlung mit C21 (0,03mg/kg/Tag i.p.) gestartet und für 14 Tage fortgeführt. Parallel wurden eine Sham - und eine Vehicle – Gruppe als Kontrolle beobachtet. Ultrasonographisch wurden den Tieren präoperativ und an Tag 7 und Tag 14 der aortale Durchmesser, die Pulse Propagation Velocity, die Dehnbarkeit sowie die Flussgeschwindigkeiten an vier festgelegten Punkten der abdominalen Aorta gemessen. Zugleich wurden hämodynamische Parameter mit der tailcuff – Methode und an Tag 14 mittels intrakardialer Samba – Katheter - Messung erhoben. Desweiteren wurden die Auswirkungen von C21 auf die Expression von MMP-9, TIMP-1, IL-1 beta, NF-kappa B, CD68 und MLKL immunhistochemisch und mittels Western – Blot – Analyse in aortalem Gewebe, sowie IL-6, MCP-1 and TGF-beta im Serum untersucht.

Am Ende des Protokolls, an Tag 14, war der infrarenale aortale Durchmesser der Vehicle – Gruppe im Vergleich zur Sham – Gruppe 1,6-fach erhöht. (2.65 ± 0.05 mm vs. 1.70 ± 0.06 mm; p<0.0001). Die Behandlung mit C21 zeigte eine signifikante Verminderung dieses Durchmessers um 20% am 7. postoperativen Tag und um 28% an Tag 14 im Vergleich zur Vehicle – Gruppe (1.9 mm ± 0.06 vs. 2.65 mm ± 0.05; p<0.0001). Die infrarenale Flussgeschwindigkeit und die aortale Dehnbarkeit waren vermindert, während die Steifigkeit des Gefäßes anstieg. Diese Veränderungen wurden signifikant abgemildert duch C21 (p<0.0001; p<0.05). Der Blutdruck und die kardiale Kontraktilität wurden weder in der Vehicle – Gruppe noch durch C21 verändert. Im Vergleich zur Vehicle – Gruppe waren die Protein Expression von IL-1 beta, NF-kappa B, MMP-9, TGF-beta1 und MLKL im aortalen Gewebe signifikant durch C21 herab reguliert. In primären glatten Gefäßmuskelzellen der Ratten zeigte sich eine verminderte Freisetzung von MMP-9, TGF-beta1 und MLKL nach der Applikation von C21 (1µM). Im Serum zeigte sich die Konzentration von TGF-beta1 durch C21 im Vergleich zur Vehicle – Gruppe signifikant erniedrigt (p<0.01).

Die Stimulation des Angiotensin II Typ 2 Rezeptors via C21 verhinderte den Zerfall der extrazellulären Matrix, erhielt die vaskuläre Integrität der Aorta und wendete die Ausdehnung des AAA ab.

Publikation:
Lange C, Sommerfeld M, Namsolleck P, Kintscher U, Unger T, Kaschina E
AT2R (Angiotensin AT2 Receptor) Agonist, Compound 21, Prevents Abdominal Aortic Aneurysm Progression in the Rat. Hypertension. 2018 Jul 9. pii: HYPERTENSIONAHA.118.11168. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.11168. [Epub ahead of print]

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