Forschung der Arbeitsgruppe Theuring

Mittels modernster Methoden und Techniken in der biomedizinischen Forschung versuchen wir neue potenzielle drug targets zu identifizieren und zu validieren. Zusätzlich beziehen wir bereits bekannte, zentral agierende Moleküle in unsere Analysen mit ein, um Aussagen über ihre Beteiligung an pathophysiologischen Prozessen machen zu können.

 

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Die Forschungsprojekte im Überblick

  • Mamma-Karzinom und Analyse der Signaltransduktionswege in transgenen Mäusen
  • Analyse der Regulation und der Funktion des 5-HT1A-Rezeptors
  • Tau-transgene Mäuse als ein Modellsystem für neurodegenerative Erkrankungen
  • Transgene Technologien in der Reproduktionsbiologie
  • Analyse der Funktion und Regulation des Endothelin-1-Gens in transgenene Mäusen

Im Rahmen eines Wirkstofffindungs- und Entwicklungsprogrammes zur Entwicklung eines therapeutisch wirksamen Alzheimer Medikamentes, charakterisieren und testen wir pharmakologisch aktive Substanzen im Rahmen von präklinischen Studien in unseren entsprechenden tierexperimentellen Modellen. Zur Realisierung dieser Vorhaben verwenden wir transgene Techniken, um mit transgenen und knockout Mäusen  Modellsysteme für menschliche Erkrankungen erzeugen zu können.

In Zusammenarbeit mit TauRx Therapeutics - einer Ausgründung der Universität Aberdeen und der Charité – können wir nun von einem bahnbrechenden Erfolg unserer klinischen Studie der Phase II in der Alzheimerforschung berichten. Die von TauRx Therapeutics entwickelte neue Form des Wirkstoffes Methylthioniniumchlorid (MTC)- Rember® -  scheint die erste Substanz zu sein, die in der Lage ist, ein Fortschreiten der Demenz aufzuhalten. Dabei verfolgten wir einen völlig neuartigen Ansatz, da MTC als ein sogenannter Tau-Aggregationsinhibitor arbeitet, also die aggregierten Tau Filamente und Fibrillen angreift.

Weiterhin werden Endothelin 1 transgene und eNOS knockout Mäuse als Modellsysteme für kardiovaskuläre Erkrankungen verwendet, während Mäuse, die den EGFR mamma-spezifisch überexprimieren zur Analyse von Signaltransduktionswegen genutzt werden. Wie schon angedeutet existieren Tau-transgene Mäuse als in vivo Modell der Alzheimerschen Erkrankung. Diese Tiermodelle stellen die Ausgangsbasis zur detaillierten Analyse zugrunde liegender molekularer Pathomechanismen dar. Mittels Transkriptom- und Proteom-Analysen und nach entsprechender Validierung werden anschließend Moleküle identifiziert, die eine zentrale Rolle im Krankheitsgeschehen spielen. Im Rahmen eines Wirkstofffindungs- und Entwicklungsprogramms könnten diese Moleküle als potenzielle drug targets fungieren.

Unter Verwendung verschiedener Maus-Inzuchtstämme erfolgt darüber hinaus die Analyse von geschlechts- und altersspezifischen Veränderungen im kardiovaskulären System. Hierzu werden modernste Proteomtechniken wie 2-Dimensionale Gelelektrophorese, massenspektrometrische Analysen und Phosphoproteomics eingesetzt, um Schlüsselproteine, die an der Vermittlung dieser Veränderungen beteiligt sind, zu identifizieren und damit potenzielle Ansatzpunkte für eine spezifischere Pharmakotherapie aufzuzeigen.

Neben ihrer Bedeutung als Modellsysteme für spezifische menschliche Erkrankungen stellen transgene Tiere ebenfalls wertvolle Werkzeuge zur Charakterisierung zellbiologischer Prozesse dar und erlauben es so, die Funktion spezifischer Moleküle in einem in vivo Kontext zu studieren. Ziel ist es hier, durch ein verbessertes Verständnis der molekularen Mechanismen, die zum Beispiel die tight junction Permeabilität regulieren,  neue Ansatzpunkte zur pharmakologischen Modulation dieser Prozesse zu identifizieren. Hierzu existieren in unserer Arbeitsgruppe sowohl transgene Tiermodelle zur Analyse verschiedener Komponenten des RhoA-Signaltransduktionsweges als auch in vitro Modellsysteme der gastrointestinalen Barriere, die ebenfalls die Analyse der Effekte etablierter und innovativer Pharmaka auf die Barrierefunktion gestatten.

Letztendlich werden transgene Tiermodelle eingesetzt, um in präklinischen Phasen therapeutisch aktive Substanzen im Säuger charakterisieren und testen zu können (Alzheimersche Erkrankung).