Die Forschungsprojekte der Arbeitsgruppe Kintscher
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Der Einfluss neuer Lipidmediatoren auf das kardiale Remodelling
Projektleitung: Prof. Ulrich Kintscher
Forscher: Niklas Beyhoff und PD Anna Foryst-Ludwig
Funding: Deutsches Zentrum für Herzkreislaufforschung (DZHK)
Kardiales Remodelling als Anpassungsreaktion des Myokards an physiologische und pathologische Stimuli ist ein komplexer Prozess, der bislang nur wenig verstanden ist. Innerhalb der multifaktoriellen Genese spielen u.a. inflammatorische Geschehen eine entscheidende Rolle, die häufig mit der Reorganisation der Extrazellularmatrix und der interstitiellen Akkumulation von Bindegewebe innerhalb des Myokards einhergehen. Die direkte Beeinflussung des kardialen Remodellings als Strategie der pharmakologischen Therapie wurde zwar in mehreren Studien postuliert, ist bislang jedoch nicht in der klinischen Praxis etabliert.
Lipidmediatoren stellen eine in Hinblick auf Struktur und Funktion sehr heterogene Stoffklasse im Organismus dar, welche erst in letzter Zeit dank neuer Technologien sukzessive analysiert werden kann. Kürzlich publizierte Studien konnten potente anti-inflammatorisch und anti-fibrotische Eigenschaften neu identifizierter, von Omega-3-Fettsäuren abstammenden Lipidmediatoren (Resolvins) zeigen.
Ziel des Projekts ist die Entschlüsselung molekularer Mechanismen während des kardialen Remodellings und deren Untersuchung auf potenzielle pharmakologische Interventionsmöglichkeiten mittels dieser Lipidmediatoren.
Pharmakologische Charakterisierung neuen Lipidmediatoren die beteiligt sind in der Pathogenese chronischer Herzinsuffizienz
Projektleitung: Prof. Ulrich Kintscher
Forscher: Eleya Sameer
Förderung: Else Kröner Fresenius Stiftung (EKFS)
Die chronische Herzinsuffizienz (HI) ist eine Erkrankung, bei der das Herz die erforderliche Pumpleistung nicht mehr erbringen kann. Seit kurzem besteht ein großes Interesse an der Charakterisierung von Lipiden als Biomarker, als molekulare Mediatoren und als therapeutische Substanzen zur Prävention und Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen einschließlich der Herzinsuffizienz. Hierzu hat im Wesentlichen die Entwicklung neuer Technologien zur Analyse von Lipiden auf Systemebene, das sog. Lipidomic Profiling, durch sensitive massenspektrometrische (MS) Verfahren beigetragen. Parallel konnten Lipide als neue endogene Mediatoren der kardialen Morphologie und Funktion charakterisiert werden.
Ziel dieser Studie ist die Charakterisierung von zirkulierenden und kardialen Lipiden während der Pathogenese der Herzinsuffizienz. Hierfür werden wir molekulare, zelluläre, und in-vivo Versuchsansätze mit State-of-the-Art Lipidomic Profiling kombinieren. Wir wollen neue Lipidmediatoren der Pathogenese der chronischen Herzinsuffizienz identifizieren und wir wollen verstehen, wie zelluläre Lipide zur pathologischen Antwort von etablierten kardialen Stressoren beitragen.
Die Wirkung von Palmitoleinsäure (C16:1) auf die AKT/mTOR/FOXO Signalkasakde in Kardiomyozyten
Projektleitung: Prof. Ulrich Kintscher und PD Anna Foryst-Ludwig
Forscher: Sarah Julia Qaiyumi
Förderung: Charité
Wie kürzlich von unsere Gruppe gezeigt, vermittelt die Fettsäure Palmitoleinsäure (C16:1) die Entstehung einer trainings-induzierten physiologischen Hypertrophie in Kardiomyozyten. Während über die in vivo Auswirkungen dieser Fettsäure auf das Herz von der AG Kintscher schon einige Aspekte erforscht wurden, bleiben jedoch die fundamentalen molekularen Wirkmechanismen, durch die C16:1 die physiologische Hypertrophie vermittelt, weitgehend ungeklärt.
Momentan ist die Erkenntnis, dass C16:1 in Kardiomyozyten eine AKT-Phosphorylierung auslöst, der einzige Hinweis darauf, wie der besagte kardiale Wachstumsprozess durch die Fettsäure induziert wird (Foryst-Ludwig et al.) Ziel dieses Projekts ist es daher, die molekularen Effekte von Palmitoleinsäure auf das Downstream Signaling von AKT mittels verschiedener molekularbiologischer Methoden in Kardiomyozyten zu entschlüsseln.
Der Einfluss von Palmitoleinsäure auf das nukleäre Rezeptorexpressionsmuster von Kardiomyozyten und ihre Auswirkung auf kardiale Hypertrophie
Projektleitung: PD Anna Foryst-Ludwig und Prof. Ulrich Kintscher
Forscher: Iris Betz, Sarah Brix
Förderung: Charité
Dieses Projekt beschäftigt sich mit den Auswirkungen der Fettsäure Palmitoleinsäure (C16:1) auf die Funktion von nukleären Hormonrezeptoren im Herzen, insbesondere mit der Rolle dieser Fettsäure bei der Entstehung von physiologischer Hypertrophie. Während über die in vivo Auswirkungen auf das Herz bereits einiges bekannt ist, sind indes die grundlegenden molekularen Mechanismen des Signalings von Palmitoleinsäure weitgehend ungeklärt.
Nukleäre Hormonrezeptoren gehören zu der Gruppe von Transkriptionsfaktoren, die innerhalb der Zelle v.a. zytoplasmatisch und nukleär lokalisiert sind. Typische Liganden stellen Hormone und Lipidmetaboliten dar, so z. B. Steroide, Androgene oder auch Vitamin A.
Das Ziel des Projektes ist es, mittels Genomsequenzierung mehr über die genauen Signalwege und Auswirkungen dieser als adipokin beschriebenen Fettsäure in Bezug auf prohypertrophische Effekte zu erfahren.
Mittels Sequenzierung Kooperation mit dem Helmholtz-Institut in München planen wir, die durch C16:1 Stimulation induzierten Expressionsunterschiede zu untersuchen.
Dadurch möchten wir mehr über die grundlegenden molekularen Wirkmechanismen erfahren, um C16:1 in naher Zukunft als eine neue therapeutische Option für die medikamentöse Behandlung der Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz zu etablieren.
Fettgewebs-spezifische ATGL Lipase reguliert den kardialen Lipidstoffwechsel und beeinflusst die Entstehung pathologischer Myokardhypertrophie und Herzinsuffizienz positiv
Projektleitung: Prof. Ulrich Kintscher und PD Anna Foryst-Ludwig
Forscher: Janek Salatzki
Förderung: DFG
Kardiale Adaptation aufgrund hämodynamischer Überbelastung, wie bei chronisch arterieller Hypertonie oder als Folge von Aortenstenose, resultiert in pathologischer (mal-adaptiver) links ventrikulärer Hypertrophie und anschließender Herzinsuffizienz. Im Anfangsstadium und Verlauf der mal-adaptiven Hypertrophie entsteht in kardialen Zellen (Kardiomyozyten) eine metabolische Umstellung vom Lipidstoffwechsel zum Glukosestoffwechsel. Die kardiale Stoffwechsellage ist beeinflusst durch andere Organe/Gewebe wie Fettgewebe. Im Rahmen unseres Projektes wollen wir die Funktion der fettgewebs-spezifischen ATGL-Lipase (atATGL) in der Entstehung und Progression von mal-adaptiver Hypertrophie mit Schwerpunkt auf myokardiale Stoffwechselvorgänge untersuchen.
Unsere Studie hat gezeigt, dass atATGL eine wichtige Rolle in der Entstehung der pathologischen Hypertrophie /Herzinsuffizienz spielt. Die verminderte Expression von ATGL im Fettgewebe und dementsprechender Reduzierung von Fettsäuremetaboliten im Serum führen zu einer kardialen Umstellung von Lipid- zu Glukosestoffwechsel. Diese metabolische Umstellung verbessert die kardiale Substratverfügbarkeit und wirkt damit kardioprotektiv.
Estrogen-Rezeptor alpha und Lipide als Modulatoren von Metabolismus und Immunantwort
Projektleitung: Prof. Ulrich Kintscher und PD Anna Foryst-Ludwig
Forscher: Zsofia Ban
Förderung: DFG
Über Estrogen-Rezeptor alpha ist bekannt, dass es eine wichtige Rolle bei metabolischen Prozessen und insbesondere bei Übergewicht spielt. In diesem Projekt nahmen wir uns vor, die Auswirkungen von diesem nuklearen Rezeptor spezifisch im Fettgewebe während Hoch-Fett-Zufuhr zu untersuchen. Hierfür verwendeten wir einen fettgewebe-spezifischen Knock-out Modell (atERKO).
Überraschenderweise, wurden wir nicht mit der Auslenkung metabolischer Parameter konfrontiert worden, sondern mit sehr schweren Entzündungsprozessen im Uterus der Tiere. Diese waren durch hohe Neutrophil-Infiltrationsraten und niedrige Anzahl an "anti-inflammatorischen" Makrophagen gekennzeichnet. Da unser Modell durch hohe Estradiolspiegel charakterisiert war, entschieden wir uns auf die Interaktionen zwischen Estrogen Signaltransduktion und Lipiden zu konzentrieren. In einem Lipid-Profiling Ansatz könnten wir C18:0 identifizieren, als eine durch Hochfettdiät hoch-regulierte Fettsäure. Diese zeigte sich in der Lage den Estrogen-Rezeptor alpha zu acylieren und gleichzeitig die durch Estradiol induzierte Transkriptionsaktivierung zu unterdrücken. Außerdem konnte C18:0 die anti-inflammatorischen Effekte von Estradiol auf Makrophagen inhibieren.
Zusammenfassend, interessieren wir uns in diesem Projekt für die molekularen Mechanismen die hinter der Fähigkeit von Fettsäuren stehen, die Funktion von nukleären Hormonrezeptoren, wie z.B. der Estrogen-Rezeptor alpha, zu beeinflussen.
Drosophila melanogaster als Modell zur Untersuchung der Herzfunktion
Projektleitung: Prof. Ulrich Kintscher und PD Anna Foryst-Ludwig
Forscher: Annelie Blumrich
Förderung: Deutsches Zentrum für Herzkreislaufforschung (DZHK)
Die Fruchtfliege Drosophila melanogaster dient schon seit langer Zeit als Modellorganismus um genetische Grundlagen sowie verschiedene humane Krankheiten zu verstehen.
Mittels des weiten Spektrums an komplexen Methoden kann die Fruchtfliege in vielen Forschungsbereichen als Modellorganismus eingesetzt werden.
Außerdem profitieren Forscher von dem kurzen Lebenszyklus der Fruchtfliege sowie der einfachen Laborhaltung. Des Weiteren können gewebsspezifische Veränderungen, z.B. Gen-Knockdown, schnell und einfach erzeugt werden.
Kürzlich veröffentlichte Methoden ermöglichen die Untersuchung der kardialen Funktion in D. melanogaster (Ocorr 2014, Methods). Diese Methoden wollen wir nutzen um Interorgan-Kommunikation zu untersuchen, im Speziellen die Interaktion zwischen Fettkörper und Herz.
Fruchtfliegen haben einen linearen, kontraktilen Herzschlauch welcher Hämolymphe in den Körper pumpt. Mit Hilfe von hochauflösender Videomikroskopie sowie einer eigens dafür entwickelten Analysesoftware kann die Funktion des Herzschlauchs ermittelt werden (Fink 2009, Biotechniques). Diese Arbeiten werden in enger Kooperation mit einem der weltweit führenden Labore im Bereich der Studien zur Drosophila Herzfunktion durchgeführt: Rolf Bodmer, Sanford-Burnham-Institute San Diego, USA.
Unser Ziel ist es, neue Lipidmediatoren zu identifizieren welche die Herzfunktion in Drosophila regulieren. Wir wollen Drosophila als Modellorganismus nutzen, um Lipid-abhängige kardiale Signalwege und mutmaßliche Zielmoleküle, die an der Pathogenese von Herzerkrankungen beteiligt sind, zu ermitteln.
Effekte eines neuen nicht-steroidalen Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten auf die kardiale Hypertrophie
Projektleitung: Prof. Ulrich Kintscher
Forscher: Jana Grune
Funding: Bayer Pharma AG
Die Blockade des Mineralokortikoidrezeptors (MR) durch Antagonisten stellt eine hocheffiziente Therapie für die Behandlung der Herzinsuffizienz und der arteriellen Hypertonie dar. Die etablierten MR-Antagonisten wie Spironolacton und Eplerenon wirken den negativen Effekten der MR-Aktivierung entgegen und zeigen protektive kardiovaskuläre Wirkungen. Allerdings ist die Therapie mit derzeit zugelassenen MR-Antagonisten oft durch Nebenwirkungen wie Hyperkaliämie, Gynäkomastie, Impotenz, erektile Dysfunktion und Menstruationsstörungen limitiert, so dass neue nicht-steroidale MR-Antagonisten mit verbessertem Nebenwirkungsprofil entwickelt wurden.
Finerenon ist ein neuer nicht-steroidaler MR-Antagonist mit hoher Selektivität und Wirksamkeit am MR, der ursprünglich von der Gruppe der Dihydropyridine abgeleitet wurde. Interessanterweise, zeigen die nicht-steroidalen MR-Antagonisten, im Vergleich mit etablierten steroidalen MR-Antagonisten, ein verändertes Bindungsverhalten am MR und in der Folge ein verändertes Genexpressionsprofil. Im Zentrum des vorliegenden Projekts steht deshalb die Charakterisierung der pharmakologischen Wirkungen von Finerenon auf das kardiale Genexpressionsprofil, sowie das kardiale Remodeling während der Drucklast-induzierten Hypertrophie.
Die Funktion der Histone Deacetylase 6 (HDAC6) in der Entstehung und Progression von mal-adaptiver Hypertrophie.
Projektleitung: PD Anna Foryst-Ludwig und Prof. Ulrich Kintscher
Forscher: Sarah Brix
Förderung: Deutsche Stiftung für Herzforschung
Histondeacetylasen (HDACs) wurden als zentrale Regulatoren mal-adaptiver Hypertrophie identifiziert. Insbesondere die Aktivität von HDAC6 scheint eine wichtige Rolle bei der Entstehung kardialer Hypertrophie zu spielen. Deswegen wurde in dieser Arbeit der direkte Einfluss eines HDAC6-spezifischen Inhibitors im direkten Vergleich mit einem generellen HDAC Inhibitor (HDACi) untersucht.
In vitro wurde die Wirkung der beiden Inhibitoren in murinen HL1-Kardiomyozyten getestet und ergänzend wurden in vivo Experimente durchgeführt.
Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse eine Verbesserung der kardialen pathologischen Hypertrophie mithilfe des spezifischen HDAC6-Inhibitors. Der potenzielle klinische Einsatz dieses HDAC6 Inhibitors könnte eine attraktive therapeutische Option zur Behandlung pathologischer Hypertrophie darstellen.
Beeinflussung des endogenen kardialen Fettsäuremetabolismus zur Behandlung der diabetischen Kardiomyopathie
Zu den häufigsten Todesursachen von Patienten mit Diabetes mellitus zählen kardiovaskuläre Erkrankungen. Auch wenn die koronare Herzerkrankung der Hauptgrund für Herzkomplikationen bei Diabetes Patienten darstellt, sind funktionelle und strukturelle Veränderungen am Myokard, auch bei fehlendem Nachweis von koronaren Herzerkrankungen und Bluthochdruck, feststellbar. Grundlegend hierfür ist die Veränderung im myokardialen Energiestoffwechsel, bei dem das diabetische Herz unteranderem vermehrt Fettsäuren anstelle von Glukose als Substrat verwertet. Diese kardialen strukturellen und funktionellen Veränderungen aufgrund metabolischer Dysregulation des diabetischen Herzens, bezeichnet man als “Diabetische Kardiomyopathie“.
Zusätzliche pathophysiologische Mechanismen die die diabetische Kardiomyopathie charakterisieren sind kardiale Insulinresistenz, Hyperglykämie, kardiale Lipidakkumulation (Lipotoxizität), lokale Entzündungen und kardiale Fibrose.
Bekannt ist bereits, dass bestimmte Fettsäuren einen kardioprotektiven sowie antiinflammatorischen Effekt aufweisen können. Daher widmet sich dieses Projekt dem nuclear receptor co-repressor (NCoR) und seiner potentiellen Rolle auf die kardiale endogene Fettsäuresynthese zur positiven Beeinflussung der diabetischen Kardiomyopathie.
Da die Optionen für Therapie, Frühdiagnostik und Prävention der diabetischen Kardiomyopathie noch unzureichend vorhanden sind, ist eine genauere Erforschung der Pathomechanismen zur zukünftigen Entwicklung neuer Therapieansätze unerlässlich.