Forschung der Arbeitsgruppe Kintscher

Der Schwerpunkt der Arbeitsgruppe Kintscher liegt in der Charakterisierung von molekularen Mechanismen kardiovaskulärer Erkrankungen bei Adipositas, Insulinresistenz und Diabetes mellitus. Das Ziel ist die Identifizierung neuer pharmakologischer Zielmoleküle für die Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Wir konzentrieren uns hierbei auf den Lipidstoffwechsel im Myokard und anderen Organen.

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Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Fettgewebe im Fokus der pharmakologischen Forschung

Im Mittelpunkt der Forschung steht aktuell der Prozess der Lipolyse, d.h. der enzymatischen Freisetzung von Fettsäuren und Glycerol aus Speicherfett im Herzen und im Fettgewebe. Es ist bekannt, dass lipolytische Vorgänge während der Entwicklung der chronischen Herzinsuffizienz wesentlich stimuliert sind. Die Auswirkungen einer verstärkten Fettsäurefreisetzung auf die myokardiale Funktion und Morphologie sind aber noch weitestgehend unbekannt. Da Fettsäuren auch die Signalwege von pharmako-therapeutisch relevanten Rezeptoren verändern können, spielen diese Prozesse auch eine wichtige Rolle bei der pharmakologischen Wirksamkeit von Arzneimitteln zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen. Wir fokussieren unsere Arbeiten hierbei auf ein Schlüsselenzym der Lipolyse, die Adipose-Triglyerid-Lipase – ATGL, und deren Regulation im Fettgewebe/ Herz, sowie auf einen systembiologischen Ansatz der Lipidanalyse, genannt Lipidomics, mit dem man mittel Massenspektrometrie eine große Anzahl an komplexen Lipidspezies in Blut und Gewebe analysieren kann. Die kardialen Effekte wichtiger Fettsäuren bzw. neu-identifzierter Lipidspezies werden in funktionell, molekularbiologischen Experimenten in Kardiomyozyten untersucht. Unterschiedliche in-vivo Krankheitsmodelle in der Maus stehen zur Verfügung. Kürzlich haben wir mit Hilfe des DZHKs das Cardiovascular Fly Lab in Betrieb genommen, in dem wir jetzt die kardiale Phänotypisierung der Drosophila melanogaster vornehmen können, ein Modell, welches sich ideal für die Analyse von gewebespezifischen genetischen Veränderungen und deren Auswirkungen auf die Herzfunktion eignet.

Im Weiteren liegt der Fokus unserer molekularen Arbeit auf dem Gebiet der nukleären Hormonrezeptoren. Im Rahmen dieser Studien untersuchen wir die Bedeutung neuer pharmakologischer Interventionen zur Modulation des Mineralokortikoidrezeptors und unterschiedlicher Estrogenrezeptoren bei Herzinsuffizienz und Adipositas.

Verbesserte Wirkstoffe für die Therapie Diabetes-assoziierter Erkrankungen

Diese Arbeiten wurden kürzlich ergänzt durch die Analyse der metabolischen und kardiovaskulären Funktionen von nukleären Koaktivatoren und -repressoren in unterschiedlichen Geweben, z.B. in Skeletmuskeln und Fett, sowie in Monozyten bzw. Makrophagen. Diese Gewebe und Zelltypen wurden während der Entstehung der Diät-induzierten Insulinresistenz als dysreguliert charakterisiert. In noch laufenden Studien konnten wir Kandidatengene aus dieser Gruppe identifizieren, welcher einer ausgeprägten diät- und/oder gewichtsabhängigen Regulation unterliegen.